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牟永告教授團隊與賓大Yi Fan教授課題組合作關于腦膠質母細胞瘤的機制研究在《自然 通訊》雜志發表

2019/1/7 10:19:21 來源: 閱讀數:4557

      腦膠質瘤是中樞神經系統(CNS)常見的惡性腫瘤,其中過半數是WHO IV級的膠質母細胞瘤。手術、化療、放療是目前惡性膠質瘤傳統治療方法。由于大多數惡性膠質瘤呈浸潤性生長,與正常組織無明顯分界,所以單靠手術無法根治。術后一般都輔以放、化療,但因為放射劑量限制及放療抗拒,其臨床效果不佳。對于化療,盡管替莫唑胺的出現被稱為近40年來腦膠質瘤化療的最大進步,但其整體治療效果仍不理想。因此惡性膠質瘤的預后極差,成人惡性膠質母細胞瘤規范化治療后的中位生存期僅14.2個月。最近去世的美國參議院議員約翰-麥凱恩也是因為膠質母細胞瘤,從2017年7月確診到今年8月去世,總生存期也只有13個月。
 
  對于膠質母細胞瘤,在抗血管生成和靶向治療領域,目前僅有貝伐單抗(抗血管內皮生長因子(VEGF)抗體)在2009年被美國FDA批準用于復發的膠質母細胞瘤,但是在2014年2月,在新英格蘭雜志同時發表了兩項研究貝伐單抗在新診斷膠質母細胞瘤一線治療的III期臨床研究,包括MD安德森癌癥中心主導的RTOG 0825和法國艾克斯-馬賽大學附屬醫院主導的NCT00943826臨床研究,都發現貝伐單抗對新診斷膠質母細胞瘤患者只能延長3個月左右的PFS,中位PFS從7個月延長到10個月,而未能延長總生存期(中位生存期僅16個月左右)。
 
  膠質母細胞瘤的血管生成異常豐富,對于膠質母細胞瘤的抗血管內皮生長因子治療抵抗或者療效不佳,其中必定存在某種機制。從2015年開始,牟永告教授團隊、張振峰教授團隊與賓夕法尼亞大學的Fan Yi教授團隊合作研究膠質母細胞瘤抗血管內皮生長因子治療抵抗的研究,我們發現在膠質母細胞瘤微環境中存在的腫瘤相關血管內皮細胞有明顯的間質化的趨勢,而間質化的血管內皮細胞主動下調了血管內皮生長因子受體-2(VEGFR-2)的表達,但同時又利用血小板源性生長因子受體激活后下游的信號通路來維持自己的間質化以及血管生成的能力,利用藥物聯合靶向血小板源性生長因子受體(VEGFR)和血小板源性生長因子受體(PDGFR)在小鼠原發膠質母細胞瘤模型上能夠有效殺傷腫瘤并延長生存期,這項研究提示了聯合靶向VEGFR和PDGFR的抗血管生成治療有治療膠質母細胞瘤的巨大潛力。

  2018年8月27日,中腫牟永告教授團隊與美國賓夕法尼亞大學Yi Fan教授合作在《自然·通訊》(影響因子12.353)上在線發表了題為“血小板源性生長因子介導的間充質轉化致使膠質母細胞瘤血管內皮細胞對抗血管內皮生長因子治療抵抗” 的研究成果,該研究揭示了膠質母細胞瘤內腫瘤相關血管內皮細胞通過血小板源性生長因子相關機制促進自身的內皮-間質轉化以及誘導抗血管內皮生長因子治療抵抗的具體分子機制,進一步揭示了聯合靶向血小板源性生長因子受體和血管內皮生長因子受體的抗血管生成治療在膠質母細胞瘤中的應用前景。

    

圖1.腦膠質母細胞瘤內的血小板源性生長因子促進了腫瘤內血管內皮細胞從上皮樣細胞向間充質樣細胞的轉變,促使了腫瘤對抗血管內皮生長因子治療抵抗

      Fan教授表示,此項研究提示膠質母細胞瘤的抗血管內皮生長因子治療療效不佳的原因是因為治療靶點上的缺陷,而不是抗血管生成治療方向的問題,提示進一步開展相關的臨床研究將有希望產生激動人心的膠質母細胞瘤治療效果。基于這項合作研究的結果,團隊有望開發新一代的抗血管治療方案、用于包括膠質母細胞瘤在內的多種實體腫瘤臨床治療。

 

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通訊作者簡介:
  Yi Fan:美國賓夕法尼亞大學附屬醫院神經外科及腫瘤放射治療科教授。Fan教授2009年畢業于美國凱斯西儲大學(Case Western Reserve University),獲病理學博士學位。在克利夫蘭臨床中心(Cleveland Clinic)完成博士后訓練后,于2013年受聘于賓夕法尼亞大學(University of Pennsylvania)醫學院,任終身制助理教授,同時執教于神經外科系及放射腫瘤系。其獨立領導餓實驗室致力于開發新的癌癥療法,包括靶向腫瘤干細胞的療法、抗血管治療和免疫治療。近五年其研究論文發表在Nature Cell Biology,Cell,Cancer Cell,Journal of Clinical Investigation, Nature Communications等國際專業期刊。參與編寫經典著作《Youmans and Winn Neurological Surgery》第七版及《Glioblastoma》等專著。2017年獲得分別由美國抗癌協會(American Association for Cancer Research)和美國國家腦腫瘤協會(National Brain Tumor Society)頒發的Judah Folkman獎和Sharpe獎。2018年獲得分別由美國心臟協會(American Heart Association)和北美心血管組織(North American Vascular Biology Organization)頒發的革新項目獎(Innovative Project Award)和Springer獎。

  張振峰:教授、碩士/博士生導師;現任廣州醫科大學附屬第二醫院放射科副主任、兼廣醫二院番禺院區微創介入科負責人;分子影像實驗室PI。是廣州醫科大學2017年第三層次“南山學者”、2016年“高層次”引進人才;中山大學2013年“百人計劃”引進人才;華南腫瘤學國家重點實驗室分子影像實驗室PI。

  牟永告:中山大學附屬腫瘤醫院神經外科主任,博士生導師,主任醫師,醫學博士。兼職:廣東省抗癌協會神經腫瘤專業委員會主任委員、中國抗癌協會膠質瘤專業委員會常務委員、中國神經科學學會神經外科學基礎與臨床分會委員等。從事神經外科臨床、科研及教學工作28年,一直致力于神經腫瘤臨床及基礎研究。2007年香港、臺灣等地、2009年美國M.D.Anderson研修。培養碩士、博士十余人。主持國家自然科學基金等十余項科研項目,以第一作者/通訊作者身份在Nature Communications, Neuro-oncology, Journal of Neuro-Oncology, Clinical Neurology and Neurosurgery, World Journal of Surgical Oncology,Cancer Research and Management等雜志發表SCI論文20余篇。參與編寫《GLIOBLASTOMA》和《神經系統腫瘤》等著作,獲中華人民共和國實用新型專利三項。
韩国电影   專業特長:神經系統腫瘤的診斷及顯微手術治療;腦膠質瘤的綜合治療(手術、化療、靶向及免疫治療);腦轉移瘤基礎與臨床。

 

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